Im August 1804 traf Günderrode den Heidelberger Philologen Friedrich Creuzer, der mit ihrem Bekannten Friedrich Carl von Savigny befreundet war. Daraus entwickelte sich eine Liebesbeziehung oder vielmehr ein Dreiecksverhältnis, da Creuzer bereits verheiratet war. Von der regen Korrespondenz zwischen Creuzer und Günderrode sind – mit einigen Ausnahmen – fast ausschließlich die Briefe von Creuzer an Günderrode erhalten geblieben. Die Briefe Günderrodes wurden wohl zerstört, weil sie sich das Leben nahm an dem Tag im Juli 1806, als sie den Trennungsbrief von Creuzer erhielt.

Die Briefe Creuzers zeugen von seinem Schwanken in der Beziehung, aber auch von den kreativen Lösungsversuchen, die Beziehung geheim zu halten und dabei auch die gemeinsamen Interessen (vor allem für die Antike) miteinander zu teilen. Creuzers Briefe werden zunehmend in griechischer Schrift verfasst (und nur in diesen Abschnitten wird das vertrauliche „Du“ erwähnt). Auch werden Decknamen verwendet: Aus Günderrode wird „der Freund“, aus Creuzer „der Fromme“ oder später dann „Eusebio“. In dem im Oktober 1805 verfassten Brief schreibt Creuzer von dem abenteuerlichen Plan, mit Günderrode nach Russland („Alexandria“) zu fliehen. Im späteren, ausschließlich in griechischer Schrift geschriebenen Brief lobt Creuzer Günderrodes dichterisches Können.